Bildquelle: Massachusetts Institute of Technology
Forscher am MIT und anderen Institutionen haben Verbindungen identifiziert, die Virusinfektionen bekämpfen können, indem sie einen Abwehrmechanismus in Wirtszellen aktivieren. Sie glauben, dass diese Verbindungen als antivirale Medikamente eingesetzt werden könnten, die nicht nur gegen einzelne, sondern gegen alle Arten von Viren wirken.
Die Forscher identifizierten diese Verbindungen, die ein Abwehrsystem der Wirtszelle, den sogenannten integrierten Stressreaktionsweg, aktivieren, in einem Screening von fast 400.000 Molekülen. In Tests an menschlichen Zellen zeigten die Forscher, dass die Verbindungen den Zellen helfen, Infektionen mit RSV, Herpesviren und Zikaviren abzuwehren. Sie erwiesen sich auch im Mausmodell als wirksam bei der Bekämpfung von Herpesinfektionen.
Das Forschungsteam plant nun, die Verbindungen gegen weitere Viren zu testen, in der Hoffnung, sie für spätere klinische Studien weiterzuentwickeln.
„Wir sind von dieser Arbeit sehr begeistert, da sie es uns ermöglicht, die Stressreaktion der Wirtszellen zu nutzen, um ein Mittel zur Identifizierung und Entwicklung breitbandiger antiviraler Mittel zu finden“, sagt James Collins, Termeer-Professor für Medizintechnik und -wissenschaft am Institute for Medical Engineering and Science (IMES) und der Abteilung für Biotechnik des MIT.
Collins und Maxwell Wilson, außerordentlicher Professor für Molekularbiologie an der University of California, Santa Barbara und wissenschaftlicher Leiter von Integrated Biosciences, sind die Hauptautoren der neuen Studie, die in Cell erscheint . Felix Wong, ehemaliger Postdoc am MIT und Geschäftsführer von Integrated Biosciences, ist der Hauptautor der Arbeit. Neben MIT, UCSB und Integrated Biosciences gehören dem Forschungsteam auch Wissenschaftler von Illumina Ventures und der Princeton University an.
Stärkung der Zellabwehr
In menschlichen Zellen wird der integrierte Stressreaktionsweg als Reaktion auf eine Virusinfektion sowie andere Stressarten wie Hunger aktiviert. Bei einer Virusinfektion wird der Weg durch doppelsträngige RNA ausgelöst, ein Molekül, das während des Replikationszyklus von Viren produziert wird. Wird diese RNA erkannt, stoppt die Zelle die Proteinsynthese, wodurch das Virus die Produktion der für seine Replikation benötigten Proteine unterbindet.
Verbindungen, die diesen Signalweg verstärken, könnten nach Ansicht der Forscher gute Kandidaten für neue antivirale Medikamente sein, die jede Art von Virus bekämpfen könnten.
„Normalerweise werden antivirale Medikamente so entwickelt, dass man ein antivirales Mittel für ein bestimmtes Virus entwickelt“, sagt Wong. „In diesem Fall gingen wir davon aus, dass die Modulation der Stressreaktion der Wirtszelle uns eine neue Klasse von Breitband-Virostatika ermöglichen könnte – Verbindungen, die direkt auf die Wirtszellen einwirken und die Replikation aller Viren grundlegend verändern.“
Um Verbindungen zu identifizieren, die die Aktivität dieses Signalwegs während einer Virusinfektion verstärken, entwickelten die Forscher ein neuartiges optogenetisches Screening. Optogenetik ist eine biotechnologische Technik, mit der Forscher lichtempfindliche Proteine in das Genom einer Zelle einfügen können. In diesem Fall modifizierten die Forscher ein Protein namens PKR, das den Stresssignalweg aktiviert, so dass sie ihn mit Licht aktivieren konnten.
Mithilfe dieser Technik durchsuchten die Forscher eine Bibliothek von fast 400.000 kommerziell erhältlichen und proprietären chemischen Verbindungen. Jede dieser Verbindungen wurde auf menschliche Zellen aufgetragen, während die Zellen gleichzeitig blauem Licht ausgesetzt wurden, das durch die Aktivierung von PKR eine Virusinfektion simulierte.
Durch Messung der Überlebensraten der Zellen konnten die Forscher feststellen, welche Verbindungen die Aktivierung des Signalwegs verstärkten und die Fähigkeit der Zellen, die Virusvermehrung zu stoppen, steigerten. Dieses Screening ergab rund 3.500 Verbindungen mit potenzieller antiviraler Aktivität, die weiter untersucht wurden.
„Wenn dieser Signalweg als Reaktion auf eine Virusinfektion aktiviert wird, aktivieren unsere Verbindungen ihn mit voller Kraft“, sagt Wong. „Selbst bei Vorhandensein einer geringen Virusmenge wird die antivirale Reaktion maximiert, wenn der Signalweg aktiviert wird.“
Infektionsbekämpfung
Anschließend wählten die Forscher acht der vielversprechendsten Verbindungen aus und untersuchten sie auf ihre Fähigkeit, Viren abzutöten und gleichzeitig schädliche Auswirkungen auf menschliche Zellen zu vermeiden. Auf der Grundlage dieser Tests wählten die Forscher drei Top-Kandidaten aus, die sie IBX-200, IBX-202 und IBX-204 nannten.
In Zellen, die mit dem Zika-Virus, dem Herpesvirus oder RSV infiziert waren, reduzierte die Behandlung mit diesen Verbindungen die Virusmenge in den Zellen signifikant. Die Forscher testeten anschließend eine der Verbindungen, IBX-200, an mit dem Herpesvirus infizierten Mäusen und stellten fest, dass es die Viruslast reduzieren und die Symptome lindern konnte.
Experimente zeigten, dass diese Verbindungen offenbar ein Enzym aktivieren, das an der Stresserkennung beteiligt ist. Dadurch wird die Stressreaktion aktiviert und die Zellen reagieren empfänglicher auf eine Virusinfektion. Bei Anwendung auf nicht bereits infizierte Zellen sind die Verbindungen wirkungslos.
Die Forscher planen nun, ihre führenden Kandidaten an einem breiteren Spektrum von Viren zu testen. Darüber hinaus wollen sie weitere Verbindungen identifizieren, die die integrierte Stressreaktion aktivieren, sowie andere zelluläre Stresswege, die das Potenzial haben, virale oder bakterielle Infektionen zu beseitigen.
Die Forschung wurde von der Defense Threat Reduction Agency, der National Science Foundation, dem US Army Research Office und Integrated Biosciences finanziert.
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