3D-Gehirnzellmodelle geben Aufschluss über psychische Erkrankungen

3D-Gehirnzellmodelle geben Aufschluss über psychische Erkrankungen

Bildquelle: Zuckermann Institute

NEW YORK – Ein fehlender Chromosomenabschnitt kann zu erheblichen Problemen im menschlichen Gehirn führen. Was wäre, wenn DNA-Fragmente oder bestimmte Medikamente helfen könnten, diese Anomalien rückgängig zu machen?

Bei Menschen, die ohne den Chromosomenbereich 22q11.2 geboren werden, besteht ein hohes Risiko, an Schizophrenie zu erkranken, und sie leiden unter Gedächtnisstörungen, sozialen Schwierigkeiten und stimmungsbedingten Symptomen. Im Labor gezüchtete Gehirnzellen von Menschen und Mäusen ermöglichen es nun nicht nur, herauszufinden, was bei dieser als 22q11.2-Deletionssyndrom bekannten Krankheit schiefläuft, sondern auch, sowohl gen- als auch medikamentenbasierte Therapien zu testen, die diese Probleme beheben können. Diese Arbeit wird in den Laboren von Joseph Gogos , MD, PhD, einem leitenden Forscher am Zuckerman Institute der Columbia University, und Bin Xu , einem Assistenzprofessor für Neurobiologie am Irving Medical Center der Columbia University, durchgeführt.

In einer am 1. August in Nature Communications veröffentlichten Studie züchteten Dr. Gogos, Dr. Xu und Kollegen aus Columbia kleine gehirnähnliche Zellbälle, sogenannte Organoide. Dazu verwendeten sie Zellen, die von Patienten mit dem 22q11.2-Deletionssyndrom und Schizophrenie gespendet wurden.

Wir haben uns mit Dr. Xu und Dr. Gogos getroffen, der auch Co-Direktor des Stavros Niarchos Foundation Center for Precision Psychiatry and Mental Health der Columbia University und Professor für Physiologie, Neurowissenschaften und Psychiatrie am Vagelos College of Physicians and Surgeons der Columbia University ist, um über zukünftige Richtungen in ihrer Forschung zum 22q11.2-Deletionssyndrom zu sprechen.

Wie lassen sich die Veränderungen, die sich aus dem 22q11.2-Deletionssyndrom ergeben, mit den Ergebnissen früherer Arbeiten zur Schizophrenie vergleichen?

Dr. Gogos: Was wir im 22q11.2-Modell sehen, deckt sich mit früheren Studien zur Schizophrenie. Frühe Gehirnzellen, sogenannte neuronale Vorläuferzellen, wachsen oder entwickeln sich nicht richtig und haben oft Probleme, sich zu reifen Neuronen zu entwickeln. Dies kann zu einem kleineren Pool an Gehirnzellen und weniger komplexen Gehirnverbindungen in der späteren Entwicklung führen, was mit kognitiven und funktionellen Problemen bei Schizophrenie in Verbindung gebracht wird.

Viele frühere Schizophreniestudien wurden jedoch durch genetische Unterschiede zwischen den Patienten erschwert, was die Ursachenbestimmung dieser Anomalien erschwerte und oft zu nicht eindeutigen Ergebnissen führte. Mit dem 22q11.2-Modell können wir spezifische genetische Veränderungen klarer mit Problemen in der Gehirnentwicklung und -funktion in Verbindung bringen. Insbesondere fanden wir heraus, dass ein Mangel des Proteins DGCR8, eines der etwa 40 Gene in 22q11.2, eine Schlüsselrolle bei der verzögerten Entwicklung kortikaler Neuronen spielt, der Zellen, die den höheren Gehirnfunktionen zugrunde liegen. DGCR8 reguliert insbesondere die Ein- und Ausschaltung von Genen während der Gehirnentwicklung. Diese Informationen können zukünftige Studien und möglicherweise neue gezielte Behandlungen steuern.

Interessanterweise stellten wir auch fest, dass sich diese Entwicklungsprobleme in 22q11.2-Deletionsmodellen stark von denen in Autismusmodellen unterscheiden, bei denen einige der gleichen frühen Gehirnzellen tatsächlich zu schnell reifen. Dieser Unterschied passt zu umfangreichen genetischen Studien, die zeigen, dass 22q11.2-Deletionen stark mit dem Schizophrenierisiko, nicht aber mit Autismus verbunden sind.

Welche Zusammenhänge können wir zwischen den Veränderungen, die sich aus der Deletion von 22q11.2 ergeben, und den Symptomen bei Erkrankungen wie Schizophrenie ziehen?

Dr. Xu: Derzeit ist es noch schwierig, direkte, eindeutige Verbindungen zwischen den Beobachtungen in Gehirn-Organoiden und den Symptomen von Schizophrenie herzustellen, wie Gedächtnisstörungen, Lernschwierigkeiten oder Halluzinationen sowie Rückzug oder Motivationslosigkeit. Dennoch sind diese zellulären Erkenntnisse wichtig, da sie uns einen Einblick in die frühe Gehirnentwicklung geben, die bei Erkrankungen wie dem 22q11.2-Deletionssyndrom und Schizophrenie zu Störungen führen kann.

Die beobachteten Veränderungen in Zellreifung, -wachstum und -vernetzung führen wahrscheinlich zu frühen Störungen im Aufbau und der Vernetzung von Gehirnregionen. Diese Veränderungen können sich während der Entwicklung auswirken und später das Denken und Verhalten beeinflussen.

Gehirnscans von Menschen mit der 22q11.2-Deletion oder Schizophrenie haben Unterschiede in der Gehirnstruktur gezeigt, beispielsweise Veränderungen der Dicke und Oberfläche in bestimmten Regionen. Unsere Organoid-Arbeit legt nahe, dass diese großen Unterschiede auf frühe Probleme mit dem Wachstum neuronaler Stammzellen und der Neuronenentwicklung zurückzuführen sein könnten.

Wir arbeiten noch daran, alle Zusammenhänge zu verstehen. Stellen Sie es sich wie ein Puzzle vor: Organoide liefern uns wichtige Erkenntnisse darüber, wie die Gehirnentwicklung gestört sein kann. Wir müssen jedoch noch verstehen, wie diese Teile in das Gesamtbild der menschlichen Symptome passen. Deshalb kombiniert das Stavros Niarchos Foundation Center for Precision Psychiatry diese Forschung mit Tierstudien, Patientendaten und schließlich klinischer Forschung. Dies hilft uns, eine stärkere Brücke zwischen Labor und Praxis zu schlagen.

Kürzlich haben Sie herausgefunden, dass Mäuse mit einer Mutation, die dem 22q11.2-Deletionssyndrom ähnelt, durch die Behandlung mit kleinen DNA-Fragmenten besser in der Lage waren, sich in Labyrinthen zurechtzufinden und andere Mäuse zu erkennen. Was könnte nötig sein, um zu prüfen, ob eine solche Gentherapie bei Menschen mit diesem Syndrom und bei Schizophrenie ähnliche Auswirkungen haben könnte?

Dr. Gogos: Viele Menschen denken bei Schizophrenie vor allem an Halluzinationen oder Wahnvorstellungen. Dabei werden die kognitiven Symptome wie Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsprobleme, die ebenso schwerwiegend sein können, oft übersehen. Diese kognitiven Defizite sind oft lang anhaltend, beeinträchtigen den Alltag erheblich und sprechen auf aktuelle Behandlungen nicht gut an. Wenn also eine Therapie das Gedächtnis oder die Kognition in Modellen mit 22q11.2-Deletion verbessern kann, besteht die berechtigte Hoffnung, dass sie diesen ungedeckten Bedarf bei Schizophrenie decken könnte. 

Natürlich ist die Übertragung auf den Menschen aufwändiger. Wir müssen die Biologie besser verstehen und sie sorgfältig in mehreren Systemen testen. Dabei ist es hilfreich, dass wir Zellen haben, die direkt aus den Neuronen von Patienten mit 22q11.2-Deletion und Schizophrenie gewonnen wurden. 

Wir testen derzeit diese kleinen DNA-Fragmente, um zu sehen, ob sie die in Organoiden beobachteten Effekte umkehren. Parallel dazu testen wir derzeit intensiv zahlreiche Verbindungen, darunter auch von der FDA zugelassene Medikamente, um solche zu identifizieren, die die Defizite der aus diesen Zellen gezüchteten Organoide umkehren können. Vielversprechende Kandidaten werden anschließend in Tiermodellen mit der Deletion 22q11.2 validiert, um festzustellen, ob sie auch zu Verbesserungen des Verhaltens und der Gehirnaktivität führen. Das ultimative Ziel ist es, Verbindungen zu identifizieren, die in klinischen Studien getestet werden können und neue Therapieoptionen für Betroffene bieten.

Für diese Studie haben Sie mit Kollegen aus verschiedenen Fachbereichen der Columbia University zusammengearbeitet. Inwiefern waren all diese Fachgebiete für diese multidisziplinäre Studie von entscheidender Bedeutung?

Dr. Xu: Psychiater identifizieren und diagnostizieren die Patienten, die Zellen spenden. Zellbiologen sorgen für das Wachstum der Organoide und modellieren die Gehirnentwicklung korrekt. Biomedizintechniker helfen bei der Entwicklung von Kulturprotokollen und Bildgebungsverfahren zur Untersuchung von Neuronen. Datenwissenschaftler analysieren komplexe Einzelzell-RNA-Daten. Ohne die Kombination dieser Fähigkeiten könnten wir die Patientenbiologie nicht sinnvoll mit Krankheitsmechanismen verknüpfen. 

                                               

Der Artikel „Aberrant pace of cortical neuron development in brain organoids from patients with 22q11.2 deletion syndrome-associated schizophrenia“ wurde am 1. August 2025 in Nature Communications veröffentlicht.

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