Medizin

Fehlerhafter Rezeptor schützt vor HIV

Molekularbiologische Technologien bieten der Wissenschaft ein breites Forschungsfeld und versprechen der Medizin nie da gewesenen Möglichkeiten zur Behandlung schwerer Krankheiten.
Die Möglichkeiten, die sich durch die gezielte Manipulation von Genomen an Lebewesen ergeben, werfen zunehmend neues Licht auf ethische Fragen in der Medizin. Denn das Fortschreiten molekularbiologischer Instrumente, steuert direkt auf den Eingriff in die menschliche Keimbahn, also in die Chromosomen der Ei- oder Samenzelle. Die Gentechnik blickt also auf gezielte genetische Veränderung und den damit verbundenen Auswirkungen bei Nachkommen. In Deutschland ist der Eingriff in die menschliche Keimbahn gesetzlich untersagt. Die solchen Gesetzen zugrunde liegenden ethischen Gedanken, scheinen einige Wissenschaftler nicht davon abzuhalten, sich unbegrenzten Forschungsabenteuern hinzugeben.

Gab es schon genetische Eingriffe in die Keimbahn eines menschlichen Embryos?

He Jiankui ist die wohl umstrittenste Figur auf dem Gebiet der Molekulartechnologie. Der chinesische Biophysiker wagte es als erster Wissenschaftler, gentechnische Eingriffe in die Keimbahn eines menschlichen Embryos vorzunehmen, um bei den Nachkommen eine HIV-Resistenz herbeizuführen. Im Jahr 2018 setzte er die weltweite Wissenschaft unter Schock, in dem er Details zu mehrfach vorgenommenen gentechnischen Eingriffen, unter anderem der gezielten Veränderung des Erbguts von Zwillingsschwestern bekannt gab. Um die Nachkommen des HIV-infizierten Vaters gegen den HI- Virus resistent zu machen, veränderte und deaktivierte er das Gen für den relevanten Rezeptor CCR5. Daneben gab er einen Eingriff bei einem weiteren Kind bekannt. Moralisch argumentierte He damit, dass wirksame Medikamente in China nur schwer zugänglich sein und es auch noch keinen effektiven Wirkstoffe gäbe. He bezahlte für sein wissenschaftliches Abenteuer einen hohen Preis. Die chinesische Regierung verbot ihm jegliche weitere Arbeiten auf diesem vielversprechenden Gebiet.

Welche Rolle spielt der Rezeptor CCR5 bei der HIV-Ressistenz?

Neben dem Rezeptor CD4 spielt der Rezeptor CCR5 bei der Übertragung von HIV eine zentrale Rolle. Zellen bei denen an der Außenseite diese beiden Rezeptoren zu finden sind, bieten für das HI-Virus eine Art Andockstelle, so dass das Virus in das Zellinnere gelangen kann. Doch durch die von He vorgenommene künstliche Genmanipulation, wird die Aufnahme des Virus in das Zellinnere verhindert. Durch das Löschen von entsprechenden Basenpaaren ist die Bildung eines funktionalen CCR5-Proteins nicht mehr möglich. Mittels der molekularbiologischen Technik durch die CRISPR/Cas Methode, können Gene nach Notwendigkeit entfernt, eingefügt oder gar ausgeschaltet werden. Die Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats , kurz CRISPR sind Abschnitte sich wiederholender DNA. ,. Ihre Rolle besteht darin, Resistenz gegen das Eindringen fremden Erbguts, zum Beispiel von Viren durch das CRISPR/Cas System sicherzustellen. Dieses System wird zur Erzeugung genetisch veränderter Organismen durch die CRISPR/Cas-Methode eingesetzt.
He s radikales Vorgehen wurde von Forschern und Ärzten weltweit scharf kritisiert. Das Ginome Editing, bei dem zielgerichtete Modifikationen im Erbgut vorgenommen werden können, eröffnet der Medizin vielfältige Anwendungsgebiete. Grundlegende Erkenntnisse für diese in Fachkreisen als relativ einfach beschriebene und aus diesem Grund kostengünstige Methode, wurden 2012 durch eine Forschergruppe um die Wissenschaftlerinnen Immanuelle Charpontier und Jenniffer Doudna dokumentiert und veröffentlicht. Zwar wurde der Einsatz in verschiedenen Forschungsansätzen in Erwägung gezogen und geplant, jedoch sieht man die Zeit für einen Eingriff in die menschliche Keimbahn zur Herbeiführung einer entsprechenden Genänderung bei Nachkommen noch nicht gekommen. Die Technologie steckt nach Meinung einiger Forscher noch in den Kinderschuhen. Bei einem der Schwestern war die Immunisierung auch nur zum Teil gelungen. Das bedeutet, dass einige Zellen trotz der Methode der Gefahr ausgesetzt sind, mit HIV infiziert zu werden.

Warum sind gentechnische Eingriffe in die Keimbahn umstritten?

He´s Genmutation war die künstliche Imitation einer seltenen aber natürlichen Abweichung bei einem geringen Prozentsatz der Menschen. Der natürlichen Mutation des CCR5-Gens, der Delta-32-Mutation, fehlen 32 Basenpaare. Bei He`s durchgeführten Versuchen waren es deutlich weniger. Aktuell wird die künstliche Herbeiführung einer Genmanipulation mit dem Ziel der HIV-Resistenz als ein zu großes gesundheitliches Risiko gesehen, für dass sich der Eingriff nicht ausreichend rechtfertigen lasse. Abgesehen von vielen ethischen Fragen, die mit den CRISPR-Babys zu tun hätten, sei es nach heutigem Kenntnisstand immer noch sehr gefährlich, Mutationen einzuführen, ohne das volle Ausmaß zu kennen, so Rasmus Nielsen, Professor für integrative Biologie an der UC Berkeley. Der Grund dafür ist einfach zu verstehen. Zwar können durch das Ginome-Editing-Verfahren Zielsequenzen in der DNA passgenau durch Schnitt oder biochemische Modifikationen verändert werden, jedoch sind folgenreiche Fehler innerhalb dieses Verfahrens nicht auszuschließen.

Sind manipulierte Gene grundsätzlich gefährlich?

Umwelteinflüsse, Strahlungen, dauerhafter Einfluss von Chemikalien können zur Mutation und in Folge damit zur Entstehung neuartiger Genvarianten führen. Auch Zellteilung und die Reparatur von Schäden an der DNA können dazu führen. Die Folgen sind Krankheiten oder zumindest ein erhöhtes Risiko für bestimmte Erkrankungen. Doch ein verändertes Gen bringt nicht nur Gefahren mit sich. Dadurch, dass die von einem spezifisch veränderten Gen codierten Proteine nicht mehr ihre volle Funktion besitzen, oder in veränderter und unregelmäßiger Menge hergestellt werden, kann es auch dazu führen, dass bestimmte Prozesse im Körper nicht mehr möglich sind. Zum Beispiel bestimmte Abläufe schwerer Erkrankungen, wie das Eindringen bestimmter Viren, für das unveränderte Rezeptoren notwendig sind. Eine äußerst seltene genetische und natürlich vorkommende Mutation stellt Forscher derzeit vor ein Rätsel. Sie bedingt, dass betroffene Menschen eine Resistenz gegenüber das HI-Virus aufweisen. 11% der nordeuropäischen Bevölkerung sind von einer Mutation im sogenannten CCR5-Gen betroffen. Über die Entstehung dieser Mutation kann bislang nur spekuliert werden. Nach Nielson müsse sie irgendwann durch natürliche Selektion begünstigt worden sein. Die Gruppe betroffener Menschen, bei denen beide CCR5-Genkopien mutiert sind, weist eine erhöhte Sterblichkeitsrate auf. Das in diesem Fall homozygote Auftreten der CCR5-Delta-32-Mutation wird für eine um 21 % erhöhte Sterblichkeit zwischen 41-78 Jahren verantwortlich gemacht. Ganz anders als bei der Gruppe von Menschen, bei welchem die Mutation heterozygot (also nur mit einer Kopie des defekten Gens) oder gar nicht vorkommt. Hier ist die Sterblichkeit auffällig geringer.
Dazu scannten die Forscher mehr als 400.000 Genome und Gesundheitsakten der britischen Datenbank UK Biobank. Die Ergebnisse, zu denen Wissenschaftler der University of California durch eine Analyse kamen, wurden in der Fachzeitschrift Nature Medicine publiziert. Ganz neu sind die Erkenntnisse nicht. Schon in vorangegangenen Studien konnte ein relevanter Zusammenhang zwischen dem Auftreten von zwei mutierten homozygoten CCR5 Kopien, den CCR5 und hCCR5, ein 4-facher Anstieg der Sterblichkeitsrate nach einer Influenza-Infektion festgestellt werden. Erklärt werden konnte dieses Phänomen durch die wissenschaftliche Gemeinde bislang noch nicht.

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